FDA-Berater äußern sich zur ersten antiviralen Pille für COVID-19
Von Brenda Goodman, MA
Nov. 30, 2021 C Eine antivirale Pille von Merck kann einigen Hochrisikopatienten helfen, eine COVID-19-Infektion zu überleben oder ihnen helfen, nicht ins Krankenhaus zu müssen, obwohl die Risiken der Einnahme des Medikaments noch nicht vollständig bekannt sind, so ein Expertengremium, das die FDA bei ihren regulatorischen Entscheidungen für diese Art von Medikamenten berät.
Der beratende Ausschuss für antimikrobielle Medikamente der FDA stimmte knapp für die Zulassung des Medikaments Molnupiravir und stimmte mit 13 zu 10 Stimmen für den Einsatz im Notfall, was bedeutet, dass ein Medikament einen niedrigeren Beweisstandard erfüllen muss als bei einer vollständigen Zulassung.
Die FDA ist nicht an das Votum des Ausschusses gebunden, folgt aber in der Regel dessen Ratschlägen.
Sollte die Behörde die Zulassung erteilen, wäre Molnupiravir das erste antivirale Mittel, das als Pille zur Behandlung von COVID-19 erhältlich wäre. Andere Therapien zur Behandlung der Infektion sind monoklonale Antikörper und das Medikament Remdesivir, die jedoch per Infusion verabreicht werden.
Das Vereinigte Königreich hat die Verwendung von Mercks Medikament bereits genehmigt.
Dies war eindeutig eine schwierige Entscheidung, sagte Ausschussmitglied Michael Green, MD, ein Experte für pädiatrische Infektionskrankheiten an der University of Pittsburg School of Medicine.
Green sagte, er habe mit Ja gestimmt, und dass die Fähigkeit des Medikaments, Todesfälle in der Studie zu verhindern, seine Entscheidung stark beeinflusst habe. Er sagte, dass angesichts der Unsicherheiten im Zusammenhang mit dem Medikament sowohl das Unternehmen als auch die FDA die Patienten, die das Medikament einnehmen, in Zukunft genau im Auge behalten sollten.
Sollte ein alternativer oraler Wirkstoff verfügbar werden, der ein besseres Sicherheitsprofil und ein gleichwertiges oder besseres Wirksamkeitsprofil aufweist, könnte die Behörde die Zulassung des Medikaments überdenken, sagte er.
Andere stimmten nicht zu, dass das Medikament auf den Markt gebracht werden sollte.
Ich habe mit Nein gestimmt", sagte Jennifer Le, PharmD, Professorin für klinische Pharmazie an der University of California. Le sagte, der bescheidene Nutzen des Medikaments überwiege nicht alle potenziellen Sicherheitsprobleme. Ich denke, ich brauche einfach mehr Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit", sagte sie.
Die ersten Ergebnisse der ersten Hälfte der Teilnehmer an der klinischen Studie zeigten, dass die Pille das Risiko einer Krankenhauseinweisung oder eines Todesfalls bei Patienten mit einem höheren Risiko für schwere Folgen von COVID-19 um 50 % senkte.
Spätere Ergebnisse, die nur wenige Tage vor der Tagung veröffentlicht wurden, zeigten jedoch, dass die Wirksamkeit des Medikaments auf etwa 30 % gesunken war.
In der aktualisierten Analyse wurden 48 der 709 Patienten, die das Medikament erhielten, innerhalb von 29 Tagen ins Krankenhaus eingeliefert oder starben, verglichen mit 68 der 699 Patienten, die nach dem Zufallsprinzip das Placebo erhielten. In der Gruppe, die Molnupiravir erhielt, gab es einen Todesfall, in der Placebogruppe dagegen neun. Fast alle dieser Todesfälle ereigneten sich in der ersten Phase der Studie.
Am Dienstag erklärte Merck, dass die Wirksamkeit des Medikaments zum Teil deshalb zu sinken schien, weil in der Placebogruppe in der zweiten Hälfte der Studie weniger Krankenhausaufenthalte und Todesfälle als erwartet aufgetreten waren, was das Medikament im Vergleich weniger vorteilhaft erscheinen ließ.
Das Unternehmen sagte, es sei nicht sicher, warum die Patienten in der Placebogruppe in späteren Studien so viel besser abgeschnitten hätten.
Die Wirksamkeit dieses Produkts ist nicht überwältigend gut, sagte Ausschussmitglied David Hardy, MD, ein Experte für Infektionskrankheiten an der Charles Drew University School of Medicine in Los Angeles. Und ich denke, dass wir uns alle ein wenig unwohl dabei fühlen, ob es sich um ein fortschrittliches Therapeutikum handelt, weil es sich um ein orales Medikament handelt und nicht um ein intravenöses, sagte er während der Beratungen des Gremiums.
Ich denke, wir müssen sehr vorsichtig sein, wenn es darum geht, den Menschen zu erlauben, es zu benutzen, sagte Hardy.
Viele derjenigen, die für die Zulassung stimmten, waren der Meinung, dass die Verwendung des Medikaments auf ungeimpfte Personen mit einem hohen Risiko für schwere COVID-19-Erkrankungen beschränkt werden sollte, also auf die gleiche Gruppe, die auch an der klinischen Studie teilnahm. Personen, die an der Studie teilnahmen, galten als besonders gefährdet, wenn sie über 60 Jahre alt waren, an Krebs, chronischen Nierenerkrankungen oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen litten, übergewichtig waren oder eine Herzerkrankung oder Diabetes hatten.
Die Studie weist einige erhebliche Einschränkungen auf, die sich auf die Verwendung des Arzneimittels auswirken können. Geimpfte Personen konnten nicht an der Studie teilnehmen, so dass nicht bekannt ist, ob das Medikament für sie einen Nutzen hätte. Fast zwei Drittel der US-amerikanischen Bevölkerung sind vollständig geimpft. Die Studie ergab keinen zusätzlichen Nutzen des Medikaments im Vergleich zum Placebo bei Personen, die nachweisbare Antikörper hatten, vermutlich aufgrund einer früheren Infektion.
In Tierversuchen wurde festgestellt, dass das Medikament, das das Virus abtötet, indem es es zwingt, Fehler zu machen, während es sein genetisches Material in den Zellen kopiert, die Knochenbildung stören könnte. Aus diesem Grund waren sich der Hersteller und die FDA einig, dass das Medikament nicht bei Personen unter 18 Jahren eingesetzt werden sollte.
Tierstudien deuteten außerdem darauf hin, dass das Medikament Geburtsfehler verursachen könnte. Aus diesem Grund sagte das Unternehmen, dass das Medikament Frauen, die schwanger sind oder stillen, nicht verabreicht werden sollte, und dass Ärzte sicherstellen sollten, dass Frauen im gebärfähigen Alter nicht schwanger sind, bevor sie das Medikament einnehmen.
Einige Mitglieder des Gremiums vertraten die Ansicht, dass schwangere Frauen und ihre Ärzte die Wahl haben sollten, ob sie das Medikament einsetzen wollen oder nicht, da bei schwangeren Frauen ein hohes Risiko für schwere COVID-19-Folgen besteht und Infusionstherapien nicht überall verfügbar sind.
Andere Mitglieder des Ausschusses sagten, sie hätten kein Problem damit, das Medikament zuzulassen, da es das Virus mutieren könne.
Das Medikament, das das Virus dazu zwingt, bei der Vervielfältigung seiner RNA zu mutieren, führt schließlich dazu, dass das Virus so viele Fehler in seinem genetischen Material macht, dass es nicht länger mehr von sich selbst produzieren kann und das Immunsystem es aus dem Körper entfernt.
Aber es dauert ein paar Tage, bis es wirkt - das Medikament soll an fünf aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen werden - und Studien über die Viruslast von Patienten, die das Medikament einnehmen, zeigen, dass die Viruslast in den ersten zwei Tagen nachweisbar bleibt, während diese Mutationen auftreten.
Studien der FDA zeigen, dass einige dieser Mutationen im Spike-Protein dieselben sind, die dazu beigetragen haben, dass das Virus übertragbarer wird und dem Schutz von Impfstoffen entgeht.
Es stellt sich also die Frage, ob jemand, der das Medikament einnimmt, eine gefährliche Mutation entwickeln und dann jemand anderen anstecken könnte, was die Verbreitung einer neuen Variante auslösen würde.
Nicholas Kartsonis, MD, ein Vizepräsident bei Merck, sagte, dass das Unternehmen immer noch die Daten analysiert.
Selbst wenn die Wahrscheinlichkeit sehr gering ist - 1 zu 10.000 oder 1 zu 100.000 -, dass dieses Medikament eine Escape-Mutation hervorruft, die von den vorhandenen Impfstoffen nicht abgedeckt wird, wäre das für die ganze Welt katastrophal, sagte Ausschussmitglied James Hildreth, MD, ein Immunologe und Präsident des Meharry Medical College. Haben Sie ausreichende Daten über die Wahrscheinlichkeit, dass das passiert? fragte er Kartsonis von Merck.
Also haben wir keine, sagte Kartsonis.
Theoretisch sei das Mutationsrisiko bei Molnupiravir das gleiche wie bei der Verwendung von Impfstoffen oder monoklonalen Antikörpertherapien, sagte er.
Bei allem Respekt, der Mechanismus Ihres Medikaments besteht darin, [genetische Mutationen] auszulösen, also ist es nicht dasselbe wie ein Impfstoff. Es ist nicht dasselbe wie bei monoklonalen Antikörpern, sagte er.
Später sagte Hildreth, er fühle sich nicht wohl dabei, für die Zulassung zu stimmen, da die Unsicherheiten im Zusammenhang mit den entweichenden Mutanten zu groß seien. Er stimmte mit Nein.
Es war eine einfache Abstimmung für mich, sagte er.
