Der erste Malaria-Impfstoff ist ein wichtiger Meilenstein, auch wenn noch Hürden zu überwinden sind

Von Kaitlin Sullivan

Dec. 2, 2021 -- Der Parasit, der Malaria verursacht, kann eine Person innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten der Symptome töten. Die Symptome der Patienten sind grippeähnlich und umfassen Fieber, Kopfschmerzen und Schüttelfrost. Es beginnt alles mit einem mikroskopisch kleinen Stich.

Wenn eine mit Malaria infizierte Mücke ihren nadelförmigen Mund durch die menschliche Haut sticht, setzt sie unreife Formen der Parasiten, so genannte Sporozoiten, in die Blutbahn des Menschen frei. Von dort wandern sie zur Leber und dann zu den roten Blutkörperchen. Die infizierten Zellen platzen und setzen Millionen von Tochterparasiten, die Merozoiten, frei, die andere rote Blutkörperchen infizieren. Der Zyklus dauert so lange an, bis die Parasiten abgetötet sind - und das ist immer schwieriger zu erreichen.

In den ersten 15 Jahren dieses Jahrhunderts konnten die weltweiten Bemühungen zur Eindämmung von Malaria die Zahl der Fälle um 40 % und die Zahl der Todesfälle um mehr als 60 % senken. Doch im Jahr 2015 stagnierte dieser Fortschritt. Seitdem steigt die Zahl der Malariafälle unauffällig wieder an, nachdem sie über ein Jahrzehnt lang stetig zurückgegangen war.

Wissenschaftler wissen, dass sich die Parasiten, die Malaria verursachen, so lange entwickelt haben, dass sie gegen Medikamente resistent sind, wie wir sie haben. Diese Mutationen sind in der Vergangenheit zuerst im südostasiatischen Mekong-Delta aufgetaucht und haben sich dann von dort aus nach Afrika, Asien und Südamerika ausgebreitet - aber diesmal ist es anders.

Ende 2019 gaben Wissenschaftler in Ruanda bekannt, dass sie Grund zu der Annahme haben, dass F. plasmodium - der bei weitem häufigste der fünf Malariaparasiten und der tödlichste - entlang der nördlichen Grenze des Landes zu Uganda mutiert ist, um Artemisinin zu widerstehen, einem der beiden Partner-Medikamente, die in Kombination zur Behandlung von Malaria eingesetzt werden. Eine solche Umgehung setzt das andere Medikament unter Druck, die Parasiten allein auszurotten.

Sobald man das Partner-Medikament verliert, versagt die Behandlung, sagt Dr. David A. Fidock, Professor für Mikrobiologie und Immunologie an der Columbia University in New York City.

Im Oktober dieses Jahres hat die Weltgesundheitsorganisation den allerersten Malaria-Impfstoff, den proteinbasierten RTS,S/AS01, zugelassen. Der Vier-Dosen-Impfstoff, der durch die bahnbrechenden COVID-19-Präventionsbemühungen vorangetrieben wurde, ist ein wichtiger Meilenstein, auf den Wissenschaftler jahrzehntelang mühsam hingearbeitet haben.

Experten sagen jedoch, dass der Impfstoff allein noch nicht ausreicht, um Malariainfektionen zu verhindern.

Der Impfstoff kann die Krankheit wieder zurückdrängen, aber er kann die Medikamente nicht ersetzen, er ist nicht wirksam genug, sagt Fidock.

Erster Impfstoff

Die Tatsache, dass Malaria durch Parasiten und nicht durch Bakterien oder Viren verursacht wird, ist der Grund, warum es so schwierig war, einen Impfstoff dagegen zu entwickeln.

Der P. falciparum-Parasit verfügt über rund 5.300 Gene, mit denen er sich allem entziehen kann, was der Wirt ihm entgegensetzt, sagt Dr. Dyann Wirth, Professorin für Immunologie und Infektionskrankheiten an der Harvard T.H. Chan School of Public Health.

Zum Vergleich: Die größten Viren haben etwa 200. SARS-CoV-2, das Virus, das COVID-19 verursacht, hat nur 11.

Der neue Malaria-Impfstoff wird am wirksamsten sein, wenn er zusammen mit den bestehenden Präventionsmethoden eingesetzt wird, darunter Bettnetze, chemische Insektizide und die Artemisinin-Kombinationsbehandlung (ACT). Die Gefahr einer Resistenz bleibt bestehen.

So wie das Virus, das COVID verursacht, mutiert ist, tun dies auch die Parasiten. Sie sind lebende Elemente, die ebenfalls überleben wollen, und der einzige Weg zu überleben ist, zu mutieren", sagt Dr. Pascal Ringwald, Leiter der Drug Resistance and Containment Unit des Global Malaria Programs der Weltgesundheitsorganisation.

Die Parasiten müssen außerdem in mehreren Phasen ihres Lebenszyklus bekämpft werden, der zwei Wirte umfasst: die Mücke und den infizierten Menschen. Der Schlüssel für eine wirksame Impfstoffbehandlung liegt darin, in verschiedenen Stadien des Lebenszyklus anzugreifen.

Man kann sich nicht auf einen einzigen Impfstoff verlassen, aber man kann mehrere Impfstoffe verwenden, um verschiedene Lebensstadien des Parasiten zu bekämpfen. Wenn man also einen Parasiten hat, der in einem Stadium gegen einen Impfstoff resistent ist, kann man ihn in einem anderen Stadium angreifen", sagt Solomon Conteh, ein Molekularvirologe am National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Der RTS,S-Impfstoff zielt auf Parasiten ab, bevor sie die Leber infizieren können, aber das ist nur ein Stadium des komplexen Lebenszyklus der Parasiten.

Ein schädliches Erbe

Hinzu kommt die Tatsache, dass sich Menschen und Moskitos und damit auch die Malariaparasiten so lange gemeinsam entwickelt haben, wie unsere Spezies existiert - so eng, dass die Parasiten einen Abdruck im menschlichen Genom hinterlassen haben. Genetische Variationen, die sich auf die roten Blutkörperchen auswirken, vor allem die Sichelzellenanämie, sind wahrscheinlich das Ergebnis von Malaria.

Diese Merkmale wurden wahrscheinlich vom Malariaparasiten selektiert, indem er Menschen tötete, die diese Mutationen nicht trugen. Dies ist eine starke evolutionäre Kraft, sowohl der Parasit auf den Menschen als auch der Mensch auf den Parasiten, und wir versuchen nun, mitten in diesen evolutionären Prozess einzugreifen, sagt Wirth.

Die Unterbrechung der evolutionären Beziehung zwischen Mensch und Malaria wird durch die beispiellose Medikamentenresistenz weiter erschwert. Obwohl einige Varianten auf natürliche Weise entstanden sind, ist der größte Teil der Evolution des Parasiten darauf zurückzuführen, dass der Mensch immer besser in der Lage ist, sich ihm zu entziehen.

Dieser Eingriff erzeugt einen extremen Druck, in dem nur die Parasiten überleben können, die sich so entwickelt haben, dass sie der Behandlung entgehen können, sagt Wirth. Der Parasit hat eine große inhärente Variationsbreite, die größtenteils darauf zurückzuführen ist, dass er der menschlichen Immunreaktion entkommen konnte. Wenn wir einen Impfstoff entwickeln, müssen wir diese Neigung, sich der Behandlung zu entziehen, überwinden.

Eine im August veröffentlichte Studie bestätigte, was Forscher bereits 2019 vermuteten. Es gibt Hinweise auf eine verzögerte Beseitigung der Malariaparasiten in Ruanda, was bedeutet, dass ein Medikament nicht sofort wirksam ist, um die Anzahl der Parasiten, die den Körper infiziert haben, zu reduzieren - ein Zeichen für eine teilweise Resistenz gegen die Zwei-Wirkstoff-Therapie. Es handelt sich um den ersten dokumentierten Nachweis einer Artemisinin-Resistenz in Afrika, wo rund 94 % der Malariafälle auftreten.

Die Warnlampen gehen in Afrika definitiv an, weil wir in Asien einen Präzedenzfall haben. Wir wissen, dass die Medikamentenresistenz in der Region des Mekong-Deltas mehrere ACT-Medikamente unbrauchbar gemacht hat", sagt Fidock. Das erste Medikament versagte, und weil es nicht so schnell wirkte, gab es mehr Parasiten, die das Partner-Medikament bekämpfen musste, und mehr Möglichkeiten für die Parasiten zu mutieren. Sobald das Partnerpräparat versagt, kommt es zu einem Behandlungsfehler. Dann kommt es zu einem erheblichen Anstieg der Todesfälle.

Bewegliches Ziel

Bislang ist die Resistenz gegen Malariamittel zuverlässig zuerst in der Mekong-Region aufgetreten, die Teile von Kambodscha, Laos, Myanmar, Thailand, Vietnam und die südliche Provinz Yunnan in China umfasst. Die Wissenschaftler haben dies erkannt und die Region sorgfältig auf Anzeichen einer Arzneimittelresistenz überwacht. Wenn eine solche Resistenz auftrat, bestand die Strategie darin, einen Schutzwall aus Insektiziden, Moskitonetzen und aggressiver Behandlung aufzubauen, der den Parasiten daran hinderte, aus der Region zu entkommen. Manchmal gelang dies doch, und ein Mensch trug den Parasiten auf andere Kontinente, einschließlich Afrika, aus.

Doch zum ersten Mal ist das nicht der Fall. Diese Mutation kann nicht nach Asien zurückverfolgt werden, dem einzigen anderen Ort auf der Welt, an dem eine ACT-Resistenz besteht. Dies bedeutet, dass die Parasiten zum ersten Mal unabhängig voneinander mutiert sind, um der Behandlung zu widerstehen.

Die Tatsache, dass die Artemisinin-Resistenz unabhängig voneinander entstanden ist, ist etwas völlig Neues und macht ihre Eindämmung noch komplizierter, sagt Ringwald. Stellen Sie sich ein Feuer vor. Wenn ein Wald brennt, ist es einfacher, ihn einzudämmen, aber wenn fünf verschiedene Wälder gleichzeitig brennen, wird die Sache viel komplizierter.

Fidock zufolge stieg die Zahl der Malaria-Todesfälle im Senegal um das Zehnfache, als das vorherrschende Malariamittel Chloroquin in Westafrika zu versagen begann, und er rechnet damit, dass sich die ACT-Resistenz schließlich über den gesamten Kontinent ausbreiten wird, so dass neue Behandlungsmethoden wichtiger denn je sind.

Neu aufkommende Impfstoffe, auch wenn es schwierig ist, sie genau zu bestimmen, bieten ein weiteres Mittel, das den Druck von Kombinationsbehandlungen nehmen könnte, wenn ein Partner versagt.

Das wiedererwachte Interesse an der Entwicklung eines Impfstoffs gegen Malaria ist ein unglaublich wichtiges Teil des Puzzles, das die Malariabehandlung und -prävention darstellt, sagt Fidock. In den kommenden Jahren seien weitere bahnbrechende Entwicklungen zu erwarten, aber die Herausforderung sei nach wie vor kompliziert und erfordere wahrscheinlich weiterhin einen mehrgleisigen Ansatz.

Vielversprechende Zukunft

Die meisten Menschen in Gebieten mit hoher Malariaprävalenz entwickeln bis zum Jugendalter eine gewisse Immunität gegen die Krankheit. Deshalb wurde der RTS,S-Impfstoff, der jetzt in Teilen Afrikas erhältlich ist, für Kinder im Alter von 5 Jahren und jünger entwickelt. Eine volle Dosis des Impfstoffs ist jedoch nur zu 30 % wirksam gegen den Tod. Experten bezeichnen ihn als ein Mittel gegen Malaria, das am besten zusammen mit anderen Schutzmaßnahmen eingesetzt wird.

Der Impfstoff ist nicht zu 100 % wirksam, so dass es immer noch Menschen gibt, die erkranken und die man mit einem Medikament behandelt, und dieses Medikament ist eine Kombinationstherapie auf Artemisinin-Basis, sagt Conteh, der zu einem Team gehört, das an einem Impfstoff arbeitet, der auf eine andere Phase im Lebenszyklus des Parasiten abzielt als der RTS,S-Impfstoff. Die beiden könnten möglicherweise zusammen eingesetzt werden, aber die Versuche sind noch im Gange.

Künftige Impfstoffe werden auch den Siebeffekt berücksichtigen müssen, bei dem Parasiten, die für das Immunsystem unterschiedlich genug aussehen, durch den Schutz schlüpfen können.

Das ist nicht unähnlich dem, was wir mit dem Coronavirus gesehen haben. Es ist sehr wirksam gegen die ursprüngliche Version und weniger wirksam gegen die Delta-Variante, sagt Wirth. Wir gehen davon aus, dass dies auch bei Malariaimpfstoffen der Fall sein könnte.

Mehrere Allele - oder Versionen eines Gens - könnten die Antwort sein.

Der Pneumokokken-Impfstoff enthält bis zu 24 verschiedene Antigene, um gegen alle verschiedenen Stämme zu schützen. Es ist nicht ungewöhnlich, bei Impfstoffen einen Multi-Ansatz zu verfolgen, und das könnte genutzt werden, um einen Malaria-Impfstoff zu entwickeln, der gegen viele verschiedene Mutationen schützt, sagt Wirth.

Trotz seiner Unzulänglichkeiten ist der RTS,S-Impfstoff der erste große Schritt, um herauszufinden, welche Arten von Impfstoffen in Zukunft am besten funktionieren könnten. Wirth sagt, dass die mRNA-Technologie, die bei der Entwicklung des COVID-19-Impfstoffs eingesetzt wurde, neue Möglichkeiten für Impfstoffe gegen andere Krankheiten eröffnen wird, zu denen auch Malaria gehören könnte.

Moskitos haben sich über Tausende von Jahren gemeinsam mit dem Menschen entwickelt; sie sind sehr gut an den menschlichen Stoffwechsel angepasst. Ich halte es für naiv zu glauben, dass wir ein Wundermittel finden werden, aber wir können bessere Impfstoffe entwickeln", sagt sie.