Wie viel Uhr ist es? Ihr Körper weiß es, denn er verfügt über eine sorgfältig kalibrierte innere Uhr, die bestimmte Gene im Laufe des Tages an- und ausschaltet. Und die Menschen wissen seit langem, dass bestimmte Medikamente am besten zu verschiedenen Tageszeiten eingenommen werden: Koffein am Morgen, um nur ein Beispiel zu nennen.
Was wäre, wenn Krebsmedikamente, die zu speziell auf den einzelnen Patienten abgestimmten Zeiten verabreicht werden, besser wirken und weniger Nebenwirkungen haben könnten?
Das ist die Hoffnung von Wissenschaftlern, die an der "Chronochemotherapie" arbeiten. Aber die Forscher sagen, dass sowohl wissenschaftliche als auch praktische Probleme bedeuten, dass der Ansatz noch nicht reif für die erste Zeit ist.
"Wir befinden uns noch in der Lernphase", sagt Jian Campian, MD, Neuroonkologe an der Mayo Clinic in Rochester, MN.
Zeitversuche
Die Herausforderung bei Krebsmedikamenten besteht darin, die Abtötung von Krebszellen zu maximieren und gleichzeitig gesunde Zellen am Leben zu lassen. Die natürliche innere Uhr des Körpers könnte dabei helfen, die Toxizität zu begrenzen, sagt Francis Lévi, MD, Onkologe und Forscher an der Universität Paris-Saclay. Der Trick bestünde darin, einen Zeitpunkt zu finden, an dem die gesunden Zellen vor den Medikamenten geschützt sind oder sie in etwas abbauen können, das ihnen nicht schadet - während die Krebszellen das nicht können. Tumorzellen haben oft eine gestörte innere Uhr, so dass sie wahrscheinlich anfälliger für eine Behandlung zu Zeiten sind, in denen gesunde Zellen geschützt sind, sagt Lévi.
Eine Krebsbehandlung, bei der das Timing einen Unterschied zu machen scheint, ist die Kombination von 6-Mercaptopurin und Methotrexat bei bestimmten Arten von Leukämie bei Kindern. So ergab eine Studie aus dem Jahr 1985, dass die 36 Kinder, die die Medikamente morgens einnahmen, ein 4,6-mal höheres Rückfallrisiko hatten als die 82 Kinder, die sie abends einnahmen. Auf der Grundlage dieser und anderer Studien empfehlen Ärzte in der Regel die Einnahme dieser beiden Medikamente am Abend.
Für die meisten Krebsmedikamente gibt es jedoch nur wenige oder gar keine Hinweise auf eine Auswirkung der Tageszeit.
Campian und Kollegen untersuchten kürzlich, ob der Zeitpunkt der Einnahme des Medikaments Temozolomid bei Menschen mit dem Hirntumor Glioblastom einen Unterschied macht. Sie hatten bereits Daten über Personen, die das Medikament morgens oder abends einnahmen. Campian war nämlich darauf trainiert, den Patienten zu raten, das Medikament abends einzunehmen, damit sie unangenehme Nebenwirkungen wie Übelkeit ausschlafen können, während andere Ärzte, mit denen sie zusammenarbeitete, die Einnahme am Morgen empfahlen.
Als die Forscher 166 ihrer Patienten untersuchten, stellten sie fest, dass die Patienten, die Temozolomid am Morgen einnahmen, länger überlebten. Das deutet darauf hin, dass der Zeitpunkt einen Unterschied macht, aber eine rückblickende Studie wie diese ist kaum ein Beweis für eine Wirkung.
Als Nächstes startete das Team eine neue Studie, bei der es um die Frage ging, ob es für die Patienten überhaupt machbar wäre, ihre Medikamente nach einem bestimmten Zeitplan einzunehmen, und ob das Medikament am Morgen besser wirken würde. In dieser kleinen Studie, an der 35 Erwachsene mit Hirntumoren teilnahmen, hielten die Teilnehmer in einem Tagebuch fest, wann sie ihre Medikamente einnahmen, und es zeigte sich, dass sie in mehr als 90 % der Fälle die richtige Tageszeit trafen. Die Ergebnisse unterschieden sich insofern von denen der vorherigen Studie, als diejenigen, die das Medikament morgens einnahmen, nicht länger überlebten als diejenigen, die es abends einnahmen.
Angesichts der widersprüchlichen Ergebnisse zweier kleinerer Studien ist es eine offene Frage, ob die zeitliche Abstimmung von Temozolomid einen Unterschied macht. Der nächste Schritt besteht darin, wieder ins Labor zu gehen, um besser zu verstehen, wie die Wirksamkeit von Temozolomid mit den zirkadianen Rhythmen variiert, sagt Erik Herzog, PhD, Biologe an der Washington University in St. Louis. Um zu prüfen, ob diese Art der Chronotherapie bei Menschen tatsächlich funktioniert und inwieweit sie einen Unterschied macht, wäre eine viel größere Studie erforderlich.
Lévi hat die Chronochemotherapie bereits an Hunderten von Darmkrebspatienten getestet. Die Hälfte der 564 Teilnehmer an seiner Studie erhielt die Standardbehandlung mit drei Medikamenten. Die anderen erhielten die gleichen Medikamente, wobei die Infusionen so getaktet waren, dass zwei Medikamente früh am Morgen ihren Höchststand erreichten und ein Medikament am Nachmittag.
Die Ergebnisse waren gemischt. Positiv ist, dass das Sterberisiko der Männer unter der zeitlich festgelegten Behandlung um 25 % sank. Bei den Frauen jedoch erhöhte die Chronochemotherapie das Risiko eines früheren Todes um 38 %.
Laut Lévi könnte der Unterschied darauf zurückzuführen sein, dass der zirkadiane Rhythmus die Gene von Männern und Frauen unterschiedlich steuert, was zu einem Unterschied von 5 bis 6 Stunden in der Reaktion auf die Medikamente führt.
Nicht so schnell
Lévis Ergebnisse verdeutlichen eine zentrale Herausforderung in der Chronochemotherapie: Woher weiß man, wann jede Person ihre Medikamente erhalten sollte? Muss der Dosierungsplan für jeden Patienten individuell angepasst werden?
Das Geschlecht ist nicht das einzige Problem. Manche Menschen sind Morgenmuffel. Andere sind Nachtschwärmer. Die Forscher wollen Aktivitätsmonitore an den Handgelenken der Patienten einsetzen, um deren individuellen Zeitplan zu ermitteln, bevor sie eine Chronochemotherapie verschreiben.
Einige Krebsarten bringen die innere Uhr des Körpers durcheinander, was eine Chronochemotherapie überflüssig machen könnte.
Es gibt auch praktische Probleme bei der Verabreichung von Medikamenten mit genauem Zeitplan.
Orale Medikamente wie Temozolomid können jederzeit eingenommen werden, wenn man wach ist. Aber was ist mit Medikamenten, die intravenös verabreicht werden müssen? Es könnte möglich sein, dass stationäre Patienten zu jeder Zeit zeitlich genau abgestimmte Therapien erhalten, sagt Belinda Mandrell, PhD, Leiterin der Pflegeforschung am St. Jude Children's Research Hospital in Memphis. Lévi bevorzugt programmierbare Medikamentenpumpen, mit denen die Medikamente zu Hause dosiert werden können.
Die größere Herausforderung besteht jedoch darin, herauszufinden, ob die Chronochemotherapie überhaupt funktioniert. Aziz Sancar, MD, PhD, Biochemiker an der University of North Carolina in Chapel Hill, hat daran Zweifel. Seiner Meinung nach sollten zunächst weitere Untersuchungen an Zellen und Mäusen durchgeführt werden, bevor klinische Versuche an Menschen in Frage kommen.
"Ich sage nicht, dass es nie funktionieren wird", sagt er. "Ich denke, die Chronotherapie ist noch nicht so weit, und ich weiß nicht, ob sie jemals so weit sein wird.
