Mutiertes Gen verhindert, dass Risikopersonen an Alzheimer erkranken
Von Dennis Thompson
HealthDay Reporter
MITTWOCH, 1. Juni 2022 (HealthDay News) - Das APOE4-Gen ist der stärkste genetische Faktor, der das Risiko einer Person für die Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit im Spätstadium bestimmt.
"Es erhöht das Risiko wahrscheinlich um das Zwei- oder Dreifache, wenn man eine APOE4-Kopie hat, und wenn man zwei APOE4-Kopien hat, erhöht es das Risiko wahrscheinlich um das Zehnfache", sagte Dr. Michael Greicius, Professor für Neurologie an der Stanford Medicine.
Aber diese Geschichte wurde gerade ein wenig komplizierter - auf eine Weise, die möglicherweise die Gehirne von Millionen von Menschen retten könnte, die das APOE4-Gen geerbt haben.
Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Greicius hat eine seltene Mutation entdeckt, die das Alzheimer-Risiko des APOE4-Gens tatsächlich aufhebt.
Die Variante R251G verändert nur eine einzige Aminosäure im Apolipoprotein E (APOE)-Gen, aber diese einfache Veränderung scheint das Alzheimer-Risiko, das normalerweise durch APOE4 verursacht wird, zu neutralisieren, so die Forscher.
Im Gegensatz zu den meisten Menschen mit APOE4 haben Menschen mit der R251G-Mutation kein erhöhtes Risiko, an Alzheimer zu erkranken, heißt es in einer Stanford-Pressemitteilung.
"Vielleicht 1 von 1.000 Menschen, die dieses Hochrisiko-Gen tragen, tragen auf derselben Kopie des Gens auch eine schützende Variante, die das hohe Risiko im Wesentlichen aufhebt", so Greicius.
Diese Entdeckung könnte dazu beitragen, das 30 Jahre alte Geheimnis zu lüften, warum APOE4 ein so starker Risikofaktor für Alzheimer ist, so Greicius.
Die ersten Studien, die APOE4 mit der degenerativen Hirnerkrankung in Verbindung brachten, wurden in den 1990er Jahren veröffentlicht, aber bisher hat niemand herausgefunden, wie das Gen das Risiko tatsächlich erhöht.
"Es wird nicht viel brauchen, damit Grundlagenforscher genau diese genetische Variante in ein Zellmodell einfügen und fragen, wie sich APOE mit dieser Variante anders verhält", sagte Greicius und fügte hinzu, dass Laborforscher die R251G-Variante auch in Mäuse einfügen könnten.
"Bei den Mausmodellen dauert es ein paar Jahre, bis sie gezüchtet und gealtert sind, aber all das sollte jetzt viel schneller möglich sein", sagte Greicius. "Ich freue mich sehr darauf, die Ergebnisse zu verbreiten und einige meiner Kollegen aus der Grundlagenforschung dazu zu bringen, den Mechanismus zu erforschen."
Heather Snyder, Vizepräsidentin der Alzheimer's Association für medizinische und wissenschaftliche Beziehungen, stimmte zu, dass "die genaue Rolle von APOE bei der Alzheimer-Krankheit nicht gut verstanden ist.
"Die Idee, dass es zusätzliche APOE-Varianten gibt, die das Alzheimer-Risiko verringern können, ist sehr interessant", sagte Snyder. "Ein besseres Verständnis dieser Biologie ist sehr wichtig, damit wir aus diesen neuen Varianten Erkenntnisse gewinnen können, die sich in mögliche Angriffspunkte für Therapien umsetzen lassen."
Für die Studie, die in der Ausgabe vom 31. Mai der Fachzeitschrift JAMA Neurology veröffentlicht wurde, werteten Greicius und seine Kollegen riesige Mengen genetischer Daten aus, die mehr als 544.000 Menschen umfassten. Dazu gehörten Genanalysen von mehr als 67.000 Menschen mit Alzheimer, 28.000 Menschen, die ein unmittelbares Familienmitglied mit Alzheimer haben, und 340.000 gesunden Menschen, mit denen sie verglichen wurden.
Jeder Mensch trägt eine Version des APOE-Gens in sich, das vor allem dazu beiträgt, die Verwendung von Cholesterin im Körper zu steuern, so Greicius. Cholesterin ist wichtig für die normale Zellfunktion, da es ein wichtiger Bestandteil der Zellwände ist.
"Wir denken, dass die normale Funktion von APOE viel mit dem Transport von Cholesterin zwischen den Zellen sowohl im Gehirn als auch im restlichen Körper zu tun hat", so Greicius.
Wie alle Gene im Körper erben Menschen zwei Kopien von APOE von ihren Eltern.
Die häufigste Version des Gens, APOE3, beeinflusst das Alzheimer-Risiko eines Menschen überhaupt nicht. Eine andere Version namens APOE2 schützt tatsächlich vor Alzheimer.
Und dann ist da noch APOE4.
Etwa 25 % der Menschen mit europäischer Abstammung haben eine Kopie von APOE4.
Bei der Analyse all dieser genetischen Daten entdeckten die Forscher, dass die Variante R251G das Alzheimer-Risiko von Menschen, die APOE4 geerbt haben, zu verringern scheint.
"Das wirklich Spannende an der neuen Variante R251G ist, dass sie immer zusammen mit APOE4 vererbt wird", so Greicius. "Dies ist etwas, das bei Menschen, die ein höheres Risiko haben, weil sie APOE4 haben, ihr Risiko verringert.
"Es zeigt im Grunde, dass die Natur einen Weg gefunden hat, das APOE4-Risiko durch die Genetik abzuschwächen", so Greicius.
Noch interessanter ist, wo R251G das APOE4-Gen beeinflusst, fügte er hinzu.
Die von APOE4 produzierten Proteine bestehen aus zwei Hauptteilen, einem Teil, der an Proteine bindet, und einem anderen Teil, der an Cholesterin bindet, so Greicius.
"Diese neue schützende Variante, die wir hier beschreiben, befindet sich tatsächlich in dem Teil des Proteins, der an Lipide wie Cholesterin oder andere Fette bindet", so Greicius. "Sie befindet sich in einer bestimmten Region des Proteins APOE4".
Das Forscherteam untersuchte auch eine zweite schützende Mutation, die das Alzheimer-Risiko um etwa 60 % senkt, heißt es in der Studie. Diese Variante mit der Bezeichnung V236E wird gemeinsam mit dem gemeinsamen APOE3-Gen vererbt und bietet einen ähnlichen Schutz wie APOE2.
"Wenn wir besser verstehen können, wie die Mutationen das Risiko mindern, könnte dies die Tür zu möglichen Behandlungszielen und/oder einer Biologie öffnen, die für die Entwicklung von Therapien genutzt werden kann", so Snyder.
Weitere Informationen
Die U.S. National Institutes of Health bieten weitere Informationen über die genetischen Risiken für die Alzheimer-Krankheit.
