Können Medikamente das Auftreten von Typ-2-Diabetes verhindern? TZDs sind vielversprechend, aber sie haben auch ihre Nachteile.
Der herkömmliche medizinische Ansatz zur Behandlung von Diabetes besteht darin, die Krankheit nach der Diagnose einfach zu behandeln. Da es keine Heilung gibt, liegt der Schwerpunkt darauf, den Blutzuckerspiegel so nahe wie möglich am Normalwert zu halten - in der Regel durch Bewegung und Gewichtsabnahme in Verbindung mit Medikamenten - und Komplikationen zu behandeln, wenn sie auftreten. Diese Art der Behandlung kann Menschen mit Diabetes zwar ein erfülltes und relativ normales Leben ermöglichen, sie geht jedoch nicht an die Ursachen der Krankheit heran.
Dr. Thomas Buchanan, Professor für Medizin an der Universität von Südkalifornien, ist der Ansicht, dass genau aus diesem Grund die Ausrichtung der Diabetesbehandlung geändert werden muss.
"Normalerweise liegt bei der Diabetesbehandlung der Schwerpunkt auf dem Blutzucker", sagt Buchanan, der auch Direktor des klinischen Forschungszentrums an der Keck School of Medicine ist. "Aber die Menschen denken nicht genug über die eigentliche Krankheit nach, die das Problem verursacht."
Um dieses Problem anzugehen, leitete Buchanan die Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD)-Studie, in der Frauen mit einem erhöhten Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, mit einer Medikamentenklasse behandelt wurden, die als Glitazone oder Thiazolidindione oder allgemeiner als TZDs bezeichnet wird. Die Ergebnisse waren dramatisch: Die Medikamente konnten den Ausbruch der Krankheit offenbar wirksam verhindern.
In Anbetracht der Tatsache, dass eine Epidemie von Typ-2-Diabetes bevorstehen könnte - in erster Linie aufgrund der zunehmenden Fettleibigkeit in den USA und auf der ganzen Welt - ist die Prävention von Diabetes eine dringende Priorität für die öffentliche Gesundheit. TZDs könnten ein Teil der Lösung sein.
TZDs und die TRIPOD-Studie
Im Gegensatz zu anderen Medikamenten zur Behandlung von Diabetes liegt die Hauptstärke der TZDs in der Behandlung nicht in ihrer Fähigkeit, die Insulinproduktion direkt anzukurbeln oder den Blutzuckerspiegel zu senken. Stattdessen wirken TZDs auf einer anderen Ebene, indem sie die Betazellen in der Bauchspeicheldrüse beeinflussen.
Damit der Körper den Blutzucker als Energie nutzen kann, schütten die Betazellen das Hormon Insulin aus. Wenn das Insulin im Körper zirkuliert, heftet es sich an einzelne Zellen; sobald das Insulin angeheftet ist, wird die Zelle aufnahmefähig für Glukose und nimmt sie auf, um sich mit Energie zu versorgen. Bei vielen Menschen, die an Typ-2-Diabetes erkranken, reagiert der Körper weniger empfindlich auf Insulin - ein Zustand, der als Insulinresistenz bezeichnet wird -, wodurch die Aufnahme von Glukose aus dem Blutkreislauf erschwert wird.
Die Zellen der Bauchspeicheldrüse reagieren darauf, indem sie mehr Insulin produzieren, um diese Resistenz auszugleichen. Zwar können die Betazellen eine Zeit lang genügend Insulin produzieren, um den Blutzuckerspiegel auf einem normalen Niveau zu halten, aber die erhöhte Insulinproduktion kann schließlich ihren Tribut fordern. Die Betazellen können geschädigt werden und ihre Fähigkeit, Insulin zu produzieren, nimmt ab, was zu Insulinmangel führt. Der Körper ist dann nicht mehr in der Lage, den Blutzucker zu verarbeiten, der Blutzuckerspiegel steigt an, und es kann zu Typ-2-Diabetes kommen. Schätzungsweise 70 bis 80 Millionen Amerikaner leiden am Insulinresistenzsyndrom und 17 Millionen an Typ-2-Diabetes.
Buchanan glaubt, dass TZDs verhindern könnten, dass die Betazellen überlastet werden und sich abnutzen. Wenn dies verhindert wird, würde sich die Insulinresistenz nicht verschlimmern und die Entwicklung von Typ-2-Diabetes könnte aufgehalten werden.
In der TRIPOD-Studie wurden 235 hispanische Frauen, die zuvor an Schwangerschaftsdiabetes erkrankt waren und ein hohes Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes hatten, mit dem TZD Rezulin (Troglitazon) und anschließend mit einem anderen TZD, Actos, behandelt. Buchanan und seine Kollegen fanden heraus, dass die TZDs die Betazellfunktion stabilisierten und zu einer 55%igen Verringerung der Diabetesfälle im Vergleich zu einer Placebogruppe führten. Erstaunlicherweise schienen die Vorteile der Medikamente auch nach Beendigung der Einnahme anzuhalten.
"Das war eines der auffälligsten Ergebnisse", erklärt Buchanan dem Arzt. "Wir fanden heraus, dass bei Menschen, die keinen Diabetes hatten, die präventive Wirkung des Medikaments acht Monate nach dem Absetzen anhielt."
Die technischen Details: Wie TZDs wirken
Der genaue Mechanismus, wie TZDs die Funktion der Betazellen verbessern, ist nicht vollständig geklärt. Die am weitesten akzeptierte Theorie besagt, dass TZDs einen in Fettzellen verbreiteten Rezeptor aktivieren, den nuklearen peroxisomalen proliferator-aktivierten Rezeptor-gamma (PPAR-gamma). Diese Rezeptoren beeinflussen, wie Glukose und Fette verstoffwechselt werden, und sobald sie aktiviert sind, wird die Aufnahme oder Absorption von Fettzellen erhöht; dies stimuliert auch den Glukosestoffwechsel und verringert die Produktion neuer Glukose in der Leber.
Besonders interessant ist, dass TZDs die Gesamtfettmenge einer Person erhöhen können, aber sie scheinen eine Umverteilung des Fetts in einer Weise zu bewirken, die zu einer erhöhten Insulinempfindlichkeit beitragen kann. Viszerales Fett - Fett, das die Organe des Bauches umgibt - scheint mit der Entwicklung einer Insulinresistenz in Verbindung zu stehen, während subkutanes Fett - Fett unter der Haut in anderen Teilen des Körpers - dies nicht tut. TZDs scheinen die Menge des viszeralen Fettes zu verringern und die Menge des subkutanen Fettes zu erhöhen.
Andere Vorteile
Unabhängig von ihrer Wirkung auf die Betazellen können TZDs die kardiovaskulären Risiken von Diabetes senken. In Anbetracht der Tatsache, dass Herzprobleme und Schlaganfälle zu den tödlichsten Komplikationen von Diabetes gehören, könnte dies eine wichtige Wirkung der Medikamente sein.
Die TZDs können zwar auch den Blutzucker senken, aber im Vergleich zu anderen Medikamenten sind sie dazu nur in geringem Maße in der Lage.
"TZDs sind nicht sehr wirksam, wenn sie als Monotherapie eingesetzt werden", sagt David Nathan, Leiter des Diabeteszentrums am Massachusetts General Hospital und Professor für Medizin an der Harvard Medical School. "Sie sind sogar deutlich weniger wirksam als die Sulfonylharnstoffe oder Metformin [Standard-Diabetesmedikamente]." Nathan erklärt, dass der größte Nutzen durch die Kombination von TZDs mit anderen Medikamenten erzielt werden kann, obwohl er darauf hinweist, dass die Ergebnisse einer solchen Kombination noch nicht vollständig bekannt sind.
Ein weiterer potenziell bedeutender Vorteil der TZDs besteht darin, dass sie den Gehalt an freien Fettsäuren im Blut zu senken scheinen, ein neuer Schwerpunkt der Aufmerksamkeit von Diabetesexperten aufgrund ihres Zusammenhangs mit diabetischen Komplikationen. "Ich denke, das ist ein wichtiger Aspekt der TZDs", sagt Dr. Paul Jellinger, ehemaliger Präsident der American Association of Clinical Endocrinologists. "Es ist einer der offensichtlichen Vorteile der TZDs, der noch nicht allgemein anerkannt ist.
Eine neue Richtung?
Unter anderem aufgrund der Ergebnisse der TRIPOD-Studie ist Buchanan der Ansicht, dass der Schwerpunkt der Diabetesbehandlung verlagert werden muss.
"Im Grunde behandeln wir derzeit Menschen, deren Blutzuckerwerte bereits so hoch sind, dass sie langfristige Komplikationen verursachen, und wir versuchen, ihre Werte zu senken", sagt er. "Aber wenn jemand an Diabetes erkrankt ist, hat er wahrscheinlich schon 80 % seiner Betazellfunktion verloren. Jemand, der nur eine gestörte Glukosetoleranz hat [ein Aspekt von Prädiabetes], hat bereits etwa 50 % seiner Betazellfunktion verloren."
Buchanan möchte, dass Diabetiker und Ärzte den Unterschied zwischen den Manifestationen der Krankheit - erhöhte Glukosewerte - und dem Verlust der Betazellfunktion, der dafür verantwortlich sein kann, besser verstehen.
"Das derzeitige Paradigma der Diabetesbehandlung konzentriert sich auf den Sprint - wie hoch der Blutzuckerspiegel ist - und nicht auf den Marathon, d. h. wie die Krankheit fortschreitet", sagt er.
Andere Experten weisen jedoch darauf hin, dass die Ergebnisse der TRIPOD-Studie sowie die Wirksamkeit und Sicherheit von TZDs noch bestätigt werden müssen.
"TZDs sind eine unglaublich wichtige Ergänzung unseres Instrumentariums", sagt Fran Kaufman, Präsidentin der American Diabetes Association und Abteilungsleiterin für Endokrinologie am Children's Hospital Los Angeles. Sie warnt jedoch davor, dass noch weitere Studien durchgeführt werden müssen. "Ob andere Studien eine ähnlich robuste Wirkung von TZDs [wie die TRIPOD-Studie] zeigen werden, wissen wir einfach nicht."
Die Risiken und die Kosten
Die TZDs bergen potenzielle Gefahren. Am deutlichsten wurde dies im Jahr 2000, als die Food and Drug Administration den Hersteller von Rezulin aufforderte, das Medikament vom Markt zu nehmen, nachdem Berichte über schwere und manchmal tödliche Lebervergiftungen eingegangen waren. Die beiden anderen derzeit erhältlichen TZDs, Actos und Avandia, haben nicht die gleichen Risiken gezeigt, und weitere TZDs befinden sich in verschiedenen Entwicklungsstadien. Die FDA empfiehlt jedoch nach wie vor, die Leberfunktion von Menschen, die TZDs einnehmen, regelmäßig zu testen.
Die Probleme mit Rezulin verdeutlichen die Risiken, die mit jedem neu entwickelten Medikament verbunden sind. "Wie bei jedem Medikament, das erst seit kurzer Zeit verwendet wird, wissen wir nicht, welche langfristigen Risiken TZDs haben könnten", sagt Buchanan.
Wie bereits erwähnt, wurden TZDs auch mit einer Gewichtszunahme in Verbindung gebracht. Zwar ist das zusätzliche Fett möglicherweise subkutan und daher nicht so gefährlich wie viszerales Fett, doch sind die langfristigen Auswirkungen der Gewichtszunahme nicht bekannt; einige Patienten nehmen so viel Gewicht zu, dass die Behandlung abgebrochen werden muss. Studien haben auch gezeigt, dass die Einnahme von TZD das Risiko von Ödemen - die Ansammlung von Flüssigkeit im Gewebe - erhöht.
Es gibt Berichte über andere potenzielle Probleme, und eine Umfrage unter Patienten, die TZDs einnehmen, ergab, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz tatsächlich anstieg, was im Gegensatz zu Studien steht, die die kardio-protektiven Eigenschaften der Medikamente belegen.
Schließlich könnten die finanziellen Kosten der TZDs ihren Nutzen beeinträchtigen; sie sind wesentlich teurer als andere Medikamente zur Behandlung von Diabetes. Während Kaufman hofft, dass die Preise sinken werden, wenn mehr TZDs auf den Markt kommen, ist Buchanan besorgt, dass dies erst dann der Fall sein könnte, wenn die Patente für bestimmte TZDs auslaufen.
Wer braucht TZDs?
Angesichts der möglichen Vorteile von TZDs fragen Sie sich vielleicht, ob Sie sie selbst einnehmen sollten. Sie sind nicht in allen Fällen geeignet, und viele ihrer Vorteile müssen erst noch bestätigt werden.
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse der TRIPOD-Studie werden TZDs beispielsweise nicht für die Behandlung von Prädiabetes empfohlen. "Ich werde oft gefragt, ob man jeden mit Insulinresistenzsyndrom mit einem TZD behandeln sollte", sagt Buchanan, "und die Antwort ist nein." Buchanan weist darauf hin, dass die Insulinresistenz in Wirklichkeit durch eine Reihe von Faktoren gekennzeichnet ist, und die Behandlung sollte sich danach richten, welche Symptome eine Person aufweist.
Es ist auch wichtig zu wissen, dass andere Studien, wie das Diabetes-Präventionsprogramm (DPP), die Wirksamkeit von Verhaltensmaßnahmen - wie regelmäßige Bewegung und Gewichtsabnahme - bei der Verlangsamung oder Verhinderung des Fortschreitens von Prädiabetes zu Typ-2-Diabetes nachgewiesen haben. Je nach Fall können eine Umstellung der Ernährung und mehr Bewegung die beste Medizin sein.
Derzeit wird Ärzten allgemein geraten, TZDs wegen ihrer potenziellen Risiken mit Vorsicht einzusetzen. Aber die positiven Wirkungen der TZDs deuten auf eine mögliche Zukunft in der Behandlung von Diabetes hin.
"Ich denke, dass TRIPOD zumindest gezeigt hat, dass wir das Fortschreiten von IGT und Typ-2-Diabetes verlangsamen können, wenn wir uns darauf konzentrieren, die Betazellen zu entlasten", sagt Buchanan. "Wir können den Prozess stabilisieren."
