Ärzte und Wissenschaftler zielen mit gezielten Therapien auf die Schwachstellen von Krebs ab.
Neue Methoden für die Krebsbekämpfung
Ärzte und Wissenschaftler zielen mit gezielten Therapien auf die Schwachstellen des Krebses.
Medizinisch begutachtet von Charlotte E. Grayson Mathis,?MD Von Neil Osterweil Aus dem Arztarchiv
1971, nur zwei Jahre nachdem die Vereinigten Staaten die Vision von Präsident Kennedy erfüllt hatten, einen Menschen auf den Mond zu bringen und sicher zur Erde zurückkehren zu lassen, erklärte Richard M. Nixon dem Krebs den Krieg. Der "Can-do"-Geist, der die Astronauten in den Himmel befördert und einen kleinen Schritt für einen Menschen ermöglicht hatte, sollte in den Dienst der gesamten Menschheit auf Mutter Erde gestellt werden.
Während in den letzten drei Jahrzehnten andere Konflikte auf der ganzen Welt aufflammten und starben, war der Kampf gegen den Krebs ein ständiger Kampf. Krebs ist die zweithäufigste Todesursache in den USA und ist für den Tod von einem von vier Amerikanern verantwortlich. Die American Cancer Society schätzt, dass im Jahr 2003 556.000 Amerikaner an Krebs gestorben sind.
Krebs ist ein zäher Gegner, der an vielen Fronten und in vielen Erscheinungsformen kämpft, und da es sich nicht um eine einzelne Krankheit handelt, werden wir wohl nie behaupten können, dass wir ein "Heilmittel" gefunden haben. Aber wir wissen heute mehr über den Feind und seine Taktiken als je zuvor, und obwohl das Ende des Krebses noch nicht in Sicht ist, sagen Fachleute, dass wir vielleicht beginnen, uns zu behaupten.
Tag der Veteranen
Robert Romine - "Bud" für seine Freunde und Familie - ist ein Veteran im Kampf gegen den Krebs. Im Jahr 1994 ging der pensionierte Eisenbahnschaffner wegen einer familiären Vorbelastung zu einer routinemäßigen Darmkrebsvorsorgeuntersuchung zu seinem Arzt. Ein Bluttest ergab eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen (oft ein Indikator für eine Erkrankung), und weitere Tests ergaben, dass es sich nicht um Darmkrebs, sondern um chronische myeloische Leukämie (CML) handelte, eine Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen, die im Knochenmark beginnt und sich schnell auf die Blutbahn, Lymphknoten, Organe und Nerven ausbreiten kann. "Man gab ihm drei Jahre", erinnert sich seine Frau Yvonne in einem Interview.
Romine erhielt eine Chemotherapie mit Hydroxurea, das die Vermehrung der Krebszellen stoppt, und Interferon, das die körpereigenen Abwehrkräfte gegen Krebs stärkt. Keines der beiden Medikamente ist ein Heilmittel, aber sie können Patienten mit CML Zeit verschaffen - um den Preis von starker Müdigkeit, grippeähnlichen Symptomen, Übelkeit, Erbrechen und anderen schweren Nebenwirkungen. "An einem guten Tag schaffe ich es vom Bett bis zum Sofa, und dann bin ich für den Tag fertig", erzählt Romine dem Arzt.
Doch dann lasen die Romines von der Arbeit von Dr. Brian Druker an der Oregon Health and Science University in Portland, nicht weit von ihrer Heimatstadt Tillamook entfernt. In ihrem Labor hatten Druker und seine Mitarbeiter herausgefunden, dass ein von Novartis Pharmaceuticals entwickelter Wirkstoff eine potenzielle Wirkung gegen CML hat. Romine war der erste CML-Patient überhaupt, der mit dem neuen Wirkstoff, der jetzt Glivec heißt, behandelt wurde.
Bei der herkömmlichen Chemotherapie werden alle schnell wachsenden Zellen vernichtet, d. h. nicht nur Krebszellen, sondern auch gesunde Zellen, wie z. B. die Zellen, aus denen Haare, Haut und Schleimhäute bestehen. Glivec bekämpft den Krebs jedoch mit einer ganz anderen Strategie, indem es Enzyme abfängt, die den Krebszellen signalisieren sollen, dass sie sich teilen und wachsen sollen. Ohne diese Signale sterben die Zellen ab.
"Es steht außer Frage, dass die gezielte Bekämpfung von Krebszellen die richtige Strategie ist, aber man muss sicherstellen, dass man auf die richtigen Komponenten in der Krebszelle abzielt, und das sind Elemente, die für das Wachstum und das Überleben der Krebszelle entscheidend sind", sagt Druker, Professor für Medizin und Leiter des Forschungsprogramms an der OSHU, in einem Interview mit Doktor.
Da frühe Medikamentenversuche am Menschen immer mit äußerster Vorsicht beginnen, waren die ersten Dosen von Glivec, die Romine einnahm, zu niedrig. Doch als er begann, das Medikament in der Dosierung einzunehmen, die sich als wirksam erwiesen hatte, geschah das Unerhörte: Innerhalb von drei Wochen, nachdem er 1997 mit der angepassten Dosis begonnen hatte, kehrte die Anzahl seiner weißen Blutkörperchen in den Normalbereich zurück, wo sie seither geblieben ist.
"Er war auf dem Weg nach draußen, als Glivec bei ihm zu wirken begann", sagt Yvonne.
Von der Schrotflinte zur intelligenten Bombe
Krebsexperten zufolge gehört Glivec zu den vielversprechendsten der neuen Welle zielgerichteter Therapien - Medikamente, die von Grund auf so entwickelt wurden, dass sie bestimmte Krebsarten an ihren Schwachstellen angreifen. In den letzten Jahren hat es eine Flut neuer Therapien gegeben, die auf einem besseren Verständnis dessen beruhen, wie bestimmte Krebsarten ticken und was nötig ist, um ihnen einen Strich durch die Rechnung zu machen.
"Der Nebel der Biologie lichtet sich, und wir sind in der Lage, eine Art 'Schaltplan' der Zellen zu sehen und dann herauszufinden, wo die Kurzschlüsse sind, und damit zu beginnen, einen Werkzeugkasten zu entwickeln, um die Zellen wieder richtig zu verdrahten. Die Strategien unterscheiden sich je nach Ziel", erklärt George Demitiri, MD, außerordentlicher Professor für Medizin an der Harvard Medical School und Direktor des Zentrums für Sarkom- und Knochenonkologie am Dana-Farber Cancer Institute in Boston.
Der traditionelle Ansatz bei der Behandlung von Krebs ist das, was Wissenschaftler als "empirische" Therapie bezeichnen, die im Wesentlichen auf Versuch und Irrtum beruht. "Das alte Modell bestand darin, einen Extrakt aus einer Beere zu nehmen, die man im Amazonasgebiet gefunden hatte - etwas, das interessant aussah, weil es im Labor Zellen abtötete - und es dann einer ganzen Reihe von Krebspatienten zu verabreichen und zu hoffen, dass eine Teilmenge von ihnen davon profitierte. Manchmal hat man Glück, manchmal nicht, und wenn nicht, dann hat man nicht wirklich viel gelernt. Das wirklich Aufregende an der neuen Biologie und den neuen Therapien ist, dass wir in der Lage sein sollten, unsere Arbeit viel rationaler zu gestalten und herauszufinden, warum etwas nicht funktioniert", sagt Demitiri in einem Interview mit einem Arzt.
Was gegen eine bestimmte Krebsart wirkt, kann manchmal auch gegen andere, nicht verwandte Krankheiten eingesetzt werden. So hat sich Glivec beispielsweise auch als wirksam gegen eine seltene Form von Magenkrebs erwiesen.
Wie Glivec stört auch Velcade, das 2003 für die Behandlung fortgeschrittener, schwer behandelbarer Fälle des Blutzellkrebses Multiples Myelom zugelassen wurde, Enzyme, die Krebszellen zur Replikation benötigen, allerdings auf eine andere Art und Weise, indem es auf einen Proteinkomplex abzielt, den die Zellen normalerweise für Haushaltsvorgänge nutzen. Velcade wird derzeit auf seine mögliche Wirkung bei anderen Krebsarten wie dem Non-Hodgkin-Lymphom und einigen Formen von Leukämie untersucht.
Durchtrennen von Versorgungsleitungen
"Ich denke, dass wir in den letzten Jahren vielleicht wirklich eine Wende vollzogen haben: Anstatt über eine rationale Therapie für Patienten zu fantasieren, statt über eine empirische Therapie, denke ich, dass wir jetzt Werkzeuge bekommen, die es uns ermöglichen, unsere Therapie wirklich maßgeschneidert zu gestalten", sagt Dr. Alan P. Venook, Professor für klinische Medizin und Direktor des University of California in San Francisco/Mt. Zion Cancer Center Clinical Research Office.
Venook ist einer von vielen Forschern in den USA, die mit einer vielversprechenden neuen Klasse von Medikamenten, den so genannten Angiogenese-Hemmern, arbeiten. Ein Medikament dieser Kategorie, Avastin, hat gerade die FDA-Zulassung für die Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarmkrebs erhalten. Diese Medikamente, die das Wachstum neuer Blutgefäße verhindern und die Blutzufuhr zum Tumor unterbrechen, wurden von Judah Folkman, MD, Professor für Kinderchirurgie an der Harvard Medical School und Krebsforscher am Children's Hospital in Boston, entwickelt.
Als Folkman die Idee vor mehr als 30 Jahren erstmals vorschlug, wurde er von vielen seiner Kollegen mit Hohn und Spott bedacht, doch seine Beharrlichkeit und sein Engagement für das Konzept tragen nun endlich Früchte. Neben Avastin befinden sich mindestens ein Dutzend Angiogenesehemmer für Krebs und andere Krankheiten wie die Makuladegeneration vom "feuchten Typ", eine sehbehindernde Erkrankung der Netzhaut des Auges, in der Spätphase der Prüfung.
Dr. William Dahut, der am Zentrum für Krebsforschung des Nationalen Krebsinstituts klinische Studien mit Angiogenese-Hemmern durchführt, erklärt: "Wir sind wirklich ermutigt durch die Aktivität, die Avastin gezeigt hat, insbesondere wenn es in Kombination verabreicht wird, und es sieht so aus, als ob wir das am ehesten erreichen werden. Alle diese zielgerichteten Therapien wirken am besten, und wahrscheinlich die anti-angiogenen Wirkstoffe im Besonderen, wenn sie mit anderen Therapien kombiniert werden."
In klinischen Studien verlängerte Avastin in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie das Leben von Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs, der sich auf andere Organe ausgebreitet hatte, erheblich. Im Gegensatz zu anderen Chemotherapeutika verursachte Avastin jedoch nur wenige Nebenwirkungen, so dass es problemlos zur Standardtherapie hinzugefügt werden kann.
"Es geht darum, das richtige Ziel zu finden und dann herauszufinden, ob man es mit einem einzigen Medikament oder mit einem Medikamentencocktail angreift. Wir sind klug genug, um zu wissen, dass ein einziges Blockbuster-Medikament mit ziemlicher Sicherheit nicht ausreichen wird, um Krebs wirklich zu heilen", sagt Demitiri. "Wir können die arzneimittelempfindlichsten Krebsarten, die wir behandeln - Hodenkrebs - nicht mit einem einzigen Medikament heilen; wir brauchen einen Cocktail aus mindestens drei Medikamenten."
Eine Unze Prävention
Durch das bessere Verständnis der Ursachen oder Beiträge zu bestimmten Krebsarten, seien es genetische Faktoren, Umweltfaktoren oder Lebensgewohnheiten wie Rauchen, wurde auch deutlich, wie wichtig es ist, zu verstehen, welche Faktoren bei einzelnen Patienten das Ansprechen auf eine bestimmte Krebsbehandlung beeinflussen können.
Frauen mit Brustkrebstumoren, die hohe Mengen eines Gens namens Her2/neu enthalten, profitieren beispielsweise eher von einer Medikamentenklasse namens selektive Aromatasehemmer als andere Frauen und sprechen seltener auf Tamoxifen an, das häufig zur Vorbeugung eines Krebsrezidivs verschrieben wird, aber nachweislich nur maximal fünf Jahre lang wirksam ist.
Ein Aromatasehemmer namens Femara hat in einer großen klinischen Studie gezeigt, dass er das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, die wegen der Krankheit behandelt wurden und eine fünfjährige Tamoxifen-Behandlung abgeschlossen haben, fast um die Hälfte senkt. Femara senkt den Spiegel des weiblichen Hormons Östrogen in Brustkrebstumoren, indem es die Umwandlung eines in der Nebenniere produzierten Hormons in östrogenähnliche Hormone verhindert.
Anne Schafer, Finanzdirektorin eines örtlichen Pfadfinderrates in Somerset County, N.J., nahm an der Studie teil. Bei ihr wurde im Alter von 42 Jahren Brustkrebs diagnostiziert, obwohl es in ihrer Familie keine Vorgeschichte für diese Krankheit gab. "Ich dachte, ich sei noch ziemlich jung, aber es kam noch schlimmer, denn bei der Operation stellte sich heraus, dass ich 17 oder 18 positive Lymphknoten hatte, und es lag eine extrakapsuläre Ausdehnung vor, was bedeutet, dass der Krebs aus mindestens einem der Lymphknoten in das umliegende Gewebe vorgedrungen war. Das ist, als ob man vom sprichwörtlichen Bus überfahren wird und dann von einem Zug."
Sie unterzog sich einer Mastektomie und einer rekonstruktiven Operation sowie einer hochdosierten Chemotherapie, gefolgt von einer Tamoxifen-Kur. Da ihr Tumor jedoch hohe Mengen an Her2/neu exprimierte, reagierte er weniger gut auf Tamoxifen, und nach Ablauf der fünf Jahre stand sie vor einem Dilemma.
"Ich begann zu überlegen, was ich tun wollte. Möchte ich nichts tun? Wollte ich weiterhin Tamoxifen nehmen?" Durch ihre Teilnahme an einer Internet-Selbsthilfegruppe erfuhr sie von den vielversprechenden Möglichkeiten von Femara und anderen Aromatasehemmern, und sie beschloss, dass es besser sei, proaktiv zu handeln, als darauf zu hoffen, dass der Krebs nicht wiederkommt.
Die richtigen Angriffspunkte finden
Neben den oben beschriebenen Behandlungen gibt es mehrere andere zielgerichtete Krebstherapiestrategien, die bereits eingesetzt werden oder sich in der Entwicklung befinden. Dazu gehören:
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Monoklonale Antikörper
. Das menschliche Immunsystem bildet Antikörper als Reaktion auf verschiedene invasive Organismen wie Viren und Bakterien, aber monoklonale Antikörper werden speziell im Labor gezüchtet, um Krebs zu bekämpfen, entweder indem sie sich an Krebszellen anheften, um sie als Ziel für das Immunsystem zu markieren, oder als Träger für andere Medikamente oder radioaktive Partikel, die Krebszellen töten können. Derzeit sind in den USA sieben monoklonale Antikörper für die Behandlung von Krebs zugelassen, darunter Medikamente gegen Darmkrebs, Non-Hodgkin-Lymphom, Brustkrebs und Leukämie.
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Impfstoffe.
Viele verschiedene Forschungsteams arbeiten an Impfstoffen, die den Körper darauf vorbereiten, Krebszellen anzugreifen, indem sie verschiedene einzigartige Bestandteile von Tumorzellen erkennen, z. B. Andockstellen oder Tumor-DNA.
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Antisense-Therapie
beinhaltet die Verwendung von DNA-Sequenzen, die auf bestimmte Bereiche der Krebs-DNA abgestimmt sind, um zu verhindern, dass unerwünschte Gene aktiviert werden und sich der Krebs ausbreitet.
Krebsspezialisten sind zwar vorsichtig optimistisch, was die Aussichten für zielgerichtete Therapien angeht, aber sie sind auch Pragmatiker, die wissen, dass bei der Krebstherapie oft ein großer Sprung zwischen Versprechen und Praxis liegt.
"Wie wir im Laufe der Jahre gelernt haben, sind Krebserkrankungen heimtückisch, und sie haben wirklich herausgefunden, wie sie Therapien widerstehen können, indem sie mehrere Wege und mehrere physiologische Mechanismen entwickeln, um einer Hemmung zu entgehen", sagt Venook von der UCSF. "Ich finde das unglaublich aufregend, aber ich denke, dass es sich letztendlich um inkrementelle Therapien handelt, und der eigentliche Trick, die Herausforderung in der Forschung besteht darin, nicht 100 Patienten zu behandeln, um 10 zu helfen. Zugegebenermaßen sind viele dieser Therapien weniger toxisch als die herkömmliche Chemotherapie, aber wäre es nicht trotzdem besser, sich auf die Patienten zu konzentrieren, die am ehesten davon profitieren?"
Druker sagt, dass die Identifizierung von Zielen allein nicht ausreicht. "Wir haben alle möglichen Therapien, die auf bestimmte Dinge abzielen, aber wir sind nicht immer sicher, ob das, worauf sie abzielen, auch wirklich kaputt ist, und es wird eine Frage der Evolution sein, was unser Verständnis der kritischen Anomalien angeht, die das Wachstum jedes einzelnen Krebses vorantreiben, damit wir ein Glivec für jeden einzelnen Krebs entwickeln können. Die Patienten werden mit einer Krankheit - Krebs - zu uns kommen, wir werden herausfinden, was das Wachstum des Krebses antreibt, und wir werden Medikamente haben, um das zu unterbinden. Es geht darum, den richtigen Patienten mit dem richtigen Medikament oder der richtigen Kombination von Medikamenten zu versorgen."
