Mithilfe leistungsfähiger neuer Technologien für das Wirkstoffscreening identifizieren Forscher Dutzende, vielleicht sogar Hunderte möglicher Angriffspunkte für Medikamente zur Vorbeugung, Behandlung oder Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit (AD).
Neue Überlegungen zur Alzheimer-Behandlung
Die derzeitigen Therapien sind der Triumph der Hoffnung über die Erfahrung.
Von Neil Osterweil Medizinisch geprüft von Brunilda Nazario,?MD Aus dem Arztarchiv
Mithilfe leistungsfähiger neuer Technologien für das Wirkstoffscreening identifizieren Forscher Dutzende, vielleicht sogar Hunderte möglicher Angriffspunkte für Medikamente zur Vorbeugung, Behandlung oder Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit (AD). Viele dieser Wirkstoffe scheinen bei Tieren mit Alzheimer-Demenz zu wirken - eine gute Nachricht für kleine pelzige Geschöpfe.
Aber für die schätzungsweise 25 Millionen Menschen weltweit, die an Alzheimer und anderen Formen der Demenz leiden, und für die Millionen, die sich um sie kümmern, reichen die Nachrichten über Medikamente gegen die Alzheimer-Krankheit - nachdem die erste Begeisterung verblasst ist - von wenig vielversprechend bis entmutigend.
Vielleicht ist es ein Maß dafür, wie schwierig das Problem ist, dass eine der größten Schlagzeilen der 9. Internationalen Konferenz über die Alzheimer-Krankheit und verwandte Störungen in Philadelphia von einer klinischen Studie mit dem Medikament Aricept kam. Das Medikament scheint den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit bei Menschen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung um sechs bis vielleicht 18 Monate zu verzögern, so der Forscher Ronald Petersen, MD, PhD, von der Mayo Clinic in Rochester, Minn. Leichte kognitive Beeinträchtigungen scheinen die Voraussetzungen für die Entwicklung der Alzheimer-Demenz zu schaffen.
Es gibt keine Heilung für die Alzheimer-Krankheit. Die Medikamente, die zur Behandlung der Krankheit eingesetzt werden, verlangsamen das Fortschreiten der Symptome. Aricept wirkt, indem es den Abbau von Acetylcholin verhindert, einer Chemikalie, die das Gehirn für Gedächtnis und Denken benötigt. Studien haben jedoch gezeigt, dass der Nutzen dieser Behandlung nur von kurzer Dauer ist; nach 18 Monaten hatten die Patienten, die Aricept erhielten, die gleiche Rate des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit wie diejenigen, die ein Placebo erhielten.
Aricept ist eines von vielen Medikamenten, die zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden. Es und Medikamente wie Reminyl und Exelon werden als Cholinesterasehemmer bezeichnet. In verschiedenen Studien haben diese Medikamente bei Menschen mit Alzheimer geringe bis bescheidene Verbesserungen der Gedächtnis- und Denkfähigkeiten gezeigt.
Im April 2005 wurde die Packungsbeilage von Reminyl geändert, um Informationen über den Tod von 13 älteren Patienten aufzunehmen, die das Medikament während einer Studie eingenommen hatten. Die Todesfälle waren auf verschiedene Ursachen zurückzuführen, darunter Herzinfarkt und Schlaganfall.
Eine andere Gruppe von Arzneimitteln, die so genannten NMDA-Rezeptor-Antagonisten, haben bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit ebenfalls leichte Verbesserungen der geistigen Leistungsfähigkeit gezeigt. Diese Medikamente wirken, indem sie die Konzentration eines anderen chemischen Stoffes steuern, der an der Verarbeitung und dem Abrufen von Informationen beteiligt ist.
Namenda ist das einzige Medikament dieser Klasse, das für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit zugelassen ist. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigte, dass Namenda in Kombination mit Aricept Menschen mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit hilft, alltägliche Aktivitäten wie Körperpflege, Alleinsein und Toilettengang besser zu bewältigen. Bei den Patienten, die die Medikamentenkombination erhielten, gingen auch Verhaltensstörungen wie Unruhe und psychiatrische Symptome zurück, die zu den häufigsten Ursachen für die Unterbringung von Alzheimer-Patienten in Pflegeheimen gehören. Die auf der Tagung vorgestellten Studien deuten auch darauf hin, dass das Medikament sicher und wirksam die geistigen Fähigkeiten und das tägliche Funktionieren verbessert.
Neue Ansätze sind erforderlich
Es gibt nur fünf von der FDA speziell für die Behandlung von Alzheimer zugelassene Medikamente, und nur vier davon werden in großem Umfang eingesetzt (das fünfte, Cognex, hat schwerwiegende Nebenwirkungen und wurde weitgehend aus dem Verkehr gezogen). Da sie jedoch auf die Symptome der Alzheimer-Krankheit wirken - Gedächtnisverlust, Verwirrung, Unruhe - und nicht auf die eigentliche Pathologie, die die Symptome verursacht, sind diese Medikamente möglicherweise ein Fall von zu wenig, zu spät.
"Jeder hat das Gefühl, dass wir schnell etwas gegen diese Krankheit unternehmen müssen. Die Zahl der Menschen, die davon betroffen sein werden, ist so groß, dass wir wissen, was für einen Unterschied es machen würde, wenn wir den Ausbruch der Krankheit auch nur um fünf Jahre hinauszögern könnten. Und wir wissen auch, dass es lange dauert, bis sich die Krankheit im Gehirn entwickelt. Je früher wir also eingreifen, desto besser", sagt Dr. Marilyn Albert, Direktorin der Abteilung für kognitive Neurowissenschaften in der Abteilung für Neurologie der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore.
Die ersten Hirnveränderungen der Alzheimer-Krankheit können bereits 10 bis 20 Jahre vor dem Auftreten der ersten Krankheitssymptome auftreten, erklärt Bengt Winbald, MD, PhD, Professor für Altersmedizin und Chefarzt am Karolinska Universitätskrankenhaus und Karolinska Institut in Stockholm, Schweden.
Bis vor kurzem waren diese Veränderungen zu klein oder zu subtil, um sie leicht zu erkennen, was es extrem schwierig machte, Menschen zu identifizieren, die von einem frühzeitigen Eingriff profitieren könnten.
Doch das scheint sich zu ändern. Ein Hauptthema der diesjährigen Alzheimer-Konferenz sind die Fortschritte in der Bildgebung des Gehirns, die es ermöglichen könnten, Alzheimer im Frühstadium zu erkennen und zu diagnostizieren, was zur Entwicklung von Medikamenten und anderen Behandlungsstrategien führen könnte, die das Fortschreiten der Krankheit aufhalten oder zumindest verlangsamen.
Plaque-Attacken und verworrene Netze
Eine der faszinierendsten Strategien, die auf der diesjährigen Konferenz diskutiert wurden, betrifft Medikamente oder Impfstoffe, die darauf abzielen, Ablagerungen einer abnormen Form eines Proteins zu beseitigen, das sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten ansammelt. Das Protein, bekannt als Beta-Amyloid, bildet Klumpen oder "Plaques" und ist ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit.
Ein experimentelles Medikament namens Alzhemed hat in Tier- und Humanstudien gezeigt, dass es erhebliche Mengen an Beta-Amyloid-Ablagerungen aus dem Gehirn entfernt. Ein ähnliches Medikament, das nur als LY450139 bekannt ist, hat beim Menschen ähnliche Wirkungen gezeigt.
Mehrere Unternehmen arbeiten auch an Impfstoffen, die den Körper zur Bildung von Antikörpern anregen können, die Beta-Amyloid-Ablagerungen angreifen und auflösen. Andere experimentelle Medikamente und Impfstoffe zielen auf die Behandlung einer anderen vermuteten Ursache von Alzheimer ab, nämlich eines anderen Proteins namens Tau, das normalerweise als Baustein der Nerven dient. In den Gehirnen von Menschen mit fortgeschrittener Alzheimer-Krankheit finden sich in den Gehirnzellen Stränge verdrehter Tau-Proteine, so genannte fibrilläre Knäuel.
Ob Beta-Amyloid und Tau jedoch die Ursache oder eine Folge der Alzheimer-Krankheit sind, ist noch unklar.
"Es ist klar, dass die Beta-Amyloid- und Tau-Pathologie Teil der Krankheit ist. Die Frage ist nur, an welchem Punkt in der Kaskade der Ereignisse diese Dinge ins Spiel kommen", erklärt Dr. Zaven Khatchaturian, ein Pionier der Alzheimer-Forschung, dem Arzt.
Khatchaturian, der andere Alzheimer-Forscher berät, leitete früher das Office of Alzheimer's Disease Research am National Institute on Aging. Er sagt, es sei zwar ermutigend, dass die Anti-Amyloid-Therapien die erste Hürde genommen haben - die Sicherheit beim Menschen -, aber es sei noch unklar, ob diese Therapien eine positive Wirkung auf die Krankheit selbst haben werden.
Khatchaturian sagt, dass es möglich sein könnte, statt die Spätstadien der Krankheit anzugreifen, bereits früher einzugreifen, bevor das normale Gehirnprotein, das so genannte Amyloid-Vorläuferprotein (APP), in die abnorme Form Beta-Amyloid umgewandelt wird.
"[APP] ist ein sehr wichtiges Protein für die Kommunikation zwischen den Zellen. Es gibt es seit der Fruchtfliege, und es gibt verschiedene Versionen davon, aber wir haben keine Ahnung von seiner Funktion. Ein Ziel könnte sein, dass wir das falsche Ende der Geschichte betrachten, dass die wirkliche Geschichte vielleicht vor dem Bruch liegt", sagt Khatchaturian.
Könnten Stammzellen die Flut von Alzheimer eindämmen?
Obwohl humane embryonale Stammzellen bei vielen neurologischen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Rückenmarksverletzungen und anderen Erkrankungen vielversprechend sind, sind sie aufgrund der Komplexität der Alzheimer-Krankheit und der Schwierigkeit, Stammzellen in die betroffenen Hirnregionen zu bringen, für eine breite Anwendung nicht geeignet.
"Obwohl Stammzellen bei anderen Krankheiten vielversprechend sind, ist es praktisch nicht sehr wahrscheinlich, dass sie bei der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden, denn die Art und Weise, wie Stammzellen in der klinischen Forschung eingesetzt werden, ist die chirurgische Implantation von Stammzellen in Regionen des Gehirns, in denen eine Degeneration stattgefunden hat, Bei der Parkinson-Krankheit und der Huntington-Krankheit ist das relativ lokal, aber für die gesamte Großhirnrinde müssen Dutzende von kleinen Löchern in den Schädel gebohrt werden", sagt Sam Gandy, MD, PhD, Direktor des Farber Institute for Neurosciences an der Thomas Jefferson University in Philadelphia.
"Es gibt einen relativ neuen Bereich, der sich auf die Identifizierung von Stammzellen konzentriert, die im erwachsenen Gehirn noch vorhanden sind und von denen man nicht dachte, dass sie dort vorhanden sind", erklärt Dr. Gandy. "Es ist denkbar, dass man sie, wenn sie in ausreichender Menge vorhanden sind oder man sie zuführen kann, und wenn sie ein ausreichendes Teilungspotenzial haben, dazu anregen kann, die absterbenden Nervenzellen in ihrer unmittelbaren Umgebung zu ersetzen, aber das ist noch sehr kompliziert."
Die Aufgabe würde darin bestehen, ruhende Stammzellen zu aktivieren, sie dazu zu bringen, sich in die richtige Art von Zellen zu verwandeln, und sie dann dazu zu bringen, sich zu dem Teil des Gehirns zu bewegen, wo sie benötigt werden, um Schäden zu reparieren - eine Reihe von Aufgaben, die unsere derzeitigen Fähigkeiten übersteigen, sagt Gandy.
Sheldon L. Goldberg, Präsident und CEO der Alzheimer's Association, erklärt, dass von den etwa 800 Anträgen auf Forschungsförderung, die die Vereinigung in diesem Jahr erhalten hat, nur wenige oder gar keine die Stammzellenforschung betrafen.
Der Stand der Dinge bei Statinen?
Die Beobachtung, dass es einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von cholesterinsenkenden Medikamenten, den so genannten Statinen, und einem geringeren Auftreten der Alzheimer-Krankheit zu geben scheint, hat Forscher dazu veranlasst, zu untersuchen, ob diese Medikamente auch zur Vorbeugung der Krankheit beitragen könnten. Wie der Arzt berichtet, weisen mehrere Studien, die auf der Konferenz vorgestellt wurden, auf einen Zusammenhang zwischen Risikofaktoren für Herzkrankheiten und Alzheimer hin.
Statine haben auch entzündungshemmende Wirkungen, die für Alzheimer-Patienten von Vorteil sein könnten, und es gibt interessante Hinweise darauf, dass die Medikamente dazu beitragen könnten, die Produktion von Beta-Amyloid zu verringern.
Bislang sind die Erkenntnisse über Statine und die Prävention der Alzheimer-Krankheit jedoch uneinheitlich, und mindestens eine auf der Tagung vorgestellte Studie deutet darauf hin, dass die Medikamente bei Menschen, die eine Form eines Gens geerbt haben, das mit einem erhöhten Risiko für Alzheimer und früh einsetzende Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird, weniger wirksam sein könnten.
"Ob die Beseitigung des Amyloids das Krankheitsbild beseitigt, wissen wir nicht", sagt Khatchaturian über die aktuelle Alzheimer-Forschung. "Irgendwo müssen wir anfangen, aber es kann sein, dass wir am Ende eine große Enttäuschung erleben. So ist die Wissenschaft. Es gibt keine Gewissheit. Aber verglichen mit der Menge an Dingen, die wir nicht wissen, verglichen mit dem gesamten Feld von vor 10, 15, 20 Jahren, bin ich wie ein Kind in einem Spielzeugladen."
Ursprünglich veröffentlicht am 23. Juli 2004.
Medizinisch aktualisiert am 6. April 2005.
